Stoffwechsel treibt Wachstum und Teilung von Krebszellen an

 Der metabolische Status der Zelle und ihrer Versorgung mit Nährstoffen wird unter anderem von der O-linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) transferase (OGT) signalisiert. Dieses Enzym überträgt GlcNAc (orange Quadrate) als Markierung auf STAT5 an die OH-Gruppen von Threonin 92 (T). Zytokinrezeptoren aktivieren die Kinase JAK2, die STAT5 am Tyrosin 694 (Y) phosphoryliert (rote Kreise). Das führt zur schrittweisen Aktivierung von STAT5, was rot dargestellt wird.

Der Stoffwechselzustand von Tumorzellen trägt zu Signalen bei, die das Teilungsverhalten von Tumorzellen steuern. Schon der deutsche Biochemiker und Nobelpreisträger Otto H. Warburg beobachtete in den 1920er Jahren, dass Tumorzellen ihren Stoffwechsel radikal umschalten. Dieser, nach seinem Entdecker „Warburg Effekt“ genannte Prozess, wurde lange von der Krebsforschung vernachlässigt, aber neueste Forschungen belegen seine grundsätzlich Bedeutung für die Entwicklung aggressiver Tumoren. Richard Moriggl und seine MitarbeiterInnen haben jetzt in einer Veröffentlichung in der Zeitschrift Leukemia gezeigt, wie der Tumorpromotor STAT5 Stoffwechselsignale integriert, die zur Transformation beitragen. Damit wurde möglicherweise ein neues Zielmolekül für therapeutische Ansätze bei Tumorerkrankungen von den Forschenden an der Veterinärmedizinischen Universität Wien, Medizinischen Universität Wien und dem Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung identifiziert.

Zum Wachsen braucht jeder Organismus nicht nur Energie, sondern auch Baustoffe. Komplexe Stoffwechselprozesse stellen Zellen die notwendigen Bausteine zur Verfügung, um zu wachsen und sich dann teilen zu können. In einer gesunden Zelle bildet sich ein Gleichgewicht bei Stoffwechselprozessen, in dem Zucker zur Energiegewinnung vollständig zu Kohlendioxid „verbrannt“ wird. In Krebszellen wird dieses Gleichgewicht verschoben. Zucker wird für die Energiegewinnung nicht mehr vollständig oxidiert, sondern  vermehrt für Wachstum und schnelle Zellteilung verwendet.

Als Tankanzeige für die Energieversorgung der Zelle dient das Zuckermolekül UDP-GlcNAc. Ist die Zelle gut mit Nährstoffen versorgt, wird dieses Molekül im Überfluss gebildet und so der Zelle signalisiert, dass der Tank sozusagen voll ist. Ein bestimmtes Enzym kann dieses Zuckermolekül wie eine Markierung an verschiedenen Eiweißstoffen anbringen und so Stoffwechselprozesse steuern. „Wir untersuchen STAT5, das an einer bestimmten Stelle (T92) mit GlcNAc markiert werden kann. Mittels gentechnischer Verfahren haben wir eine Variante von STAT5 hergestellt, die diese Markierung nicht tragen kann, um ihren Einfluss auf dieses Onkogen zu entschlüsseln. Diese Variante ist sozusagen blind für die Tankanzeige und simuliert den Zustand eines leeren Tanks“, erklärt die Erstautorin Patricia Freund vom Institut für Tierzucht und Genetik der Veterinärmedizinischen Universität Wien ihren experimentellen Ansatz.

Die Forschenden haben jetzt festgestellt, dass die STAT5 Variante ohne GlcNAc Markierung nicht nachhaltig Tyrosin-phosphoryliert wird. Somit fehlt die nachhaltige Aktivierung, die notwendig ist für eine Transformation von Zellen in Krebszellen. „Wenn der Tank leer ist, kann die Zelle sich nicht teilen“, erklärt Moriggl. Die Signale einer guten Versorgung von Nährstoffen, also einer hohen Konzentration von UDP-GlcNAc, sind eine Voraussetzung, dass onkogene Signale über STAT5 den Zellkern erreichen. „Wir können also STAT5 abschalten, wenn wir ihm selektiv vortäuschen, dass der Nährstofftank der Zelle leer ist. Gemeinsam mit unseren Kollaborationspartnern werden wir nun das therapeutische Potential dieser Strategie erforschen“, erläutert Moriggl das Anwendungspotential seiner Forschung.

Diese Foreschung wurde finaziell uhnterstützt von einer privaten Melanoma Donation in Liechtenstein und teilweise gefördert vom FWF durch SFB-F28 „Jak-Stat Signalling: from Basics to Disease“ und SFB-F47 "Myeloid Neoplasia".

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