Überraschende Aktivität von Krebstherapeutika bei Lymphomen mit Mutationen in STAT5 entdeckt

Neue Krebstherapien werden inzwischen gezielt gegen bestimmte krebsauslösende Zellsignale entwickelt. Mit diesen zielgerichteten Medikamenten werden anfangs üblicherweise gute Erfolge erzielt, aber es kommt oft sehr schnell zu Resistenzen gegen Krebsmedikamente, die sich durch Mutationen in Onkogenen entwickeln. Diese Dynamik in den Krebszellen rechtzeitig zu entdecken und mit alternativen Therapien die Erkrankung in einer zweiten Phase zu bekämpfen ist ein wichtiger Schritt in der modernen Behandlung von Krebspatienten.

Wiener Forschende haben jetzt eine bestimmte Mutation im Krebsgen STAT5B untersucht. Diese Mutation tritt häufig bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien auf und das hyperreaktive STAT5B Produkt der Mutation löst eine Therapieresistenz über starke Onkogeninduktionen aus. Der vom Wissenschaftsfond FWF finanzierte Spezialforschungsbereich hat nachgewiesen, dass diese Mutation alleine Krebs auslösen kann, wodurch dieses Mutationsprodukt weiter in den Mittelpunkt von Blutkrebs rückt. Eine genaue Analyse der Funktion des veränderten STAT5B hat die Forschenden auf einen Mechanismus gebracht, den man therapeutisch ausnutzen kann, um die Krebszellen mit dieser Veränderung abzutöten. Die Forschungsergebnisse wurden jetzt im „Journal of Clinical Investigation“ veröffentlicht, einer der renommiertesten Fachzeitschriften für klinische Forschung.

Die Publikation beschreibt, dass die mutierte Form des transkriptionellen Aktivators STAT5B krebsfördernde Gene durch die direkte Bindung an DNA einschaltet. Überraschend ist, dass Krebszellen trotz der Mutation weiterhin Zytokine und Wachstumsfaktoren benötigen. Zielgerichtete Medikamente gegen Zytokinsignale zeigten im neu etablierten Tiermodell starke Wirkung. Dies kann eine wichtige Entdeckung für die Behandlung von aggressiven Lymphomen sein, die häufig starke Aktivierung von STAT5 aufweisen.

Abildung: Schematische Darstellung von STAT5B mutationen in Leukemie und Lymphoma Patienten. Jeder Punkt repräsentiert einen Patienten

Periphere T-Zell-Lymphome und Leukämien (PTCL) sind eine heterogene Gruppe von circa 20 verschiedenen sehr aggressiven Krebserkrankungen, die vor allem in Erwachsenen Menschen auftreten. Alle Formen sind bisher schwer behandelbar und erfordern eine giftige Chemotherapie, die oft nur kurz das Leben verlängern kann. Modernere Therapieansätze stecken noch in den Kinderschuhen, auch weil molekulare Mechanismen noch entschlüsselt werden. Sequenzanalysen von Krebspatienten und biochemische Studien haben kürzlich gezeigt, dass in vielen Lymphomen eine krebsauslösende Aktivierung des JAK/STAT Signalübertragungsweges vorliegt. Üblicherweise kontrolliert STAT5 in Blutzellen Reifung und Teilung, aber zu viel STAT5 löst Krebs aus. Die Signale entspringen einem als Zytokin bezeichneten Botenstoff, der an der Zelloberfläche einen Rezeptor bindet. Dieser rekrutiert nach der Bindung am Zellinneren eine Kinase der JAK-Familie, sowohl Rezeptor als auch diese Kinasen treten häufig mit hyperaktivierenden Mutationen auf. Im nächsten Schritt werden STAT5 Transkriptionsfaktoren stark aktiviert, und wenn die Aktivierung nicht nur kurzfristig, sondern langfristig geschieht, werden krebstreibende Gene zu stark eingeschalten. So kann STAT5 in Immunzellen direkt Leukämie oder Lymphome auslösen, wie in dieser Arbeit mit transgenen Mäusen nachgewiesen werden konnte. Der Krebs ist von aktivem STAT5 abhängig, durchaus wie ein Drogensüchtiger auf Heroin. Wird mit einer Behandlung eingegriffen und aktives STAT5 der Zelle therapeutisch entzogen, entstehen oft schnell Mutationen, die eine STAT5-Aktivierung auch in der Anwesenheit des Medikaments ermöglichen. „Hier sieht man den Selektionsdruck der bei der Krebsentstehung wirkt besonders gut und wir werden in der Zukunft gehäuft genau diese Mutation wegen Therapieresistenzen bekämpfen müssen“, meint Ha Thi Than Pham die Erstautorin der Studie, die derzeit ihre Karriere in der Arbeitsgruppe von Prof. Hengstschläger fortführt.

Eine genauere Untersuchung hat ergeben, dass das mutierte STAT5B^N642H wesentlich stärker aktiv ist und wie viele andere mutierte Onkogene eine längere Aktivierungszeit hat. Im Tiermodell werden Lymphome und Leukämien der PTCL Krebsarten ausgelöst, weil es im Kern zu einem Überschuss von aktiviertem STAT5B kommt, welches krebsverursachende Genprodukte treibt. Da STAT5 in der Signalübertragungskette unterhalb von JAK Kinasen liegt, nahmen die Forschenden an, dass Hemmstoffe gegen diese Kinasen wenig Wirkung hätte. „Wir waren überrascht, dass die Blutkrebszellen mit der STAT5 Mutation abhängig von der Aktivierung von JAK Kinasen waren und wir konnten auch mit anderen Inhibitoren zumindest im präklinischen Tiermodell zukünftige Ansätze für zielgerichtet Therapieansätze entwickeln“, erklärt der Leiter der vorliegenden Studie Richard Moriggl, Professor für Funktionelle Krebsgenomik an Veterinärmedizinischen Universität Wien und der Medizinischen Universität Wien. Wir konnten mit dem JAK-Inihibitor Ruxolitinb Mäuse mit Lymphomen erfolgreich behandeln. Ruxolitinib ist ein zugelassenes Medikament und regelrecht ein Blockbuster für die Krebsbehandlung, da es vielfältig eingesetzt werden kann. „Lymphome und Leukämien mit STAT5B^N642H können auf Ruxolitinib reagieren und werden somit tatsächlich von JAK kinasen eingeschalten“, erklärt Ha Thi Than Pham, die mit dieser Arbeit ihre Promotion erfolgreich abschließen kann. Zusätzlich zu JAK Inhibitoren hat sie auch Krebszellen mit Aurorakinase Inhibitoren behandelt, denn STAT5B^N642H steigert die Transkription von Aurorakinase B (AURKB). Die Familie der Aurorakinasen spielen eine wichtige Rolle in der Regelung der Zellteilung und ihre Überexpression kann zu unkontrollierter Zellvermehrung und Tumorwachstum beitragen. Der Hemmstoff AT9283, der sich derzeit in der klinischen Entwicklung befindet, beeinträchtigt gleichzeitig die Funktion von JAK und AURKB. Folgerichtig wurden Lymphomzellen nach einer Behandlung mit diesem Hemmstoff besonders gut am Wachstum gehindert.

Diese Forschung war eine Kollaboration innerhalb von zwei vom FWF geförderten Spezialforschungsprogrammen - SFB F47 “Myeloproliferative Neoplasien“ (https://www.meduniwien.ac.at/hp/sfb-mpn/) und SFB F61 “Monarchies and Hierarchies in Shaping Chromatin Landscapes” (http://www.jak-stat.at/).

Presseaussendung zu diesem Artikel bei der APA-Science "Bei aggressivem Blutkrebs mit Mutationen in STAT5 wirken etablierte Krebstherapeutika" 

Service:
STAT5BN642H is a driver mutation for T-cell neoplasia, Ha Thi Thanh Pham, Barbara Maurer, Michaela Prchal-Murphy, Reinhard Grausenburger, Eva Grundschober, Tahereh Javaheri, Harini Nivarthi, Auke Boersma, Thomas Kolbe, Mohamed Elabd, Florian Halbritter, Jan Pencik, Zahra Kazemi, Florian Grebien, Markus Hengstschläger, Lukas Kenner, Stefan Kubicek, Matthias Farlik, Christoph Bock, Peter Valent, Mathias Müller, Thomas Rülicke, Veronika Sexl and Richard Moriggl in J Clin Invest. 2018;128(1)